Активированная глицирризиновая кислота в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса

Стилистика, орфография и пунктуация автора сохранены в неотредактированном виде.

В последние годы во всем мире лидирующее место отводится вирусным инфекциям, что связано с их повреждающим действием на организм в целом и на репродуктивную систему человека в частности. Серьезную медико-социальную проблему представляет собой герпесвирусная инфекция, которая является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций человека. Более 90% населения во всем мире инфицированы одним или несколькими серотипами вируса герпеса. Рецидивирующими герпесвирусными заболеваниями страдает 2–12% населения.

По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место после гриппа в качестве причин смерти от вирусных инфекций^{1, 2}. Вирусы герпеса способны поражать практически все органы и системы организма человека. К проявлениям герпесвирусной инфекции относятся поражения кожи и слизистых оболочек (оролабиальный и генитальный герпес), герпетический кератоконъюнктивит, герпетический энцефалит и герпетическая инфекция новорожденных³. Наиболее частыми проявлениями герпесвирусной инфекции является генитальный и оролабиальный герпес⁴. В мире у более чем 530 млн человек диагностируется вирус, вызывающий генитальный герпес (ВПГ 2-го типа)⁵. В Российской Федерации показатели заболеваемости генитальным герпесом в 2015 г. составили 13,5 на 100 тыс. населения⁶. Генитальный герпес – хроническое, рецидивирующее, вирусное заболевание, передающееся преимущественно половым путем. В большинстве случаев (70–80%) основным возбудителем генитального герпеса является ВПГ 2-го типа, реже – 1-го типа (20–30%), либо наблюдается коинфекция обоих типов. ВПГ 1-го типа становится все более частым возбудителем генитального герпеса в развитых странах^{2, 7, 8}. Вирусы герпеса могут передаваться разными путями, но наибольшее значение имеет половой путь передачи инфекции. Инфицирование происходит при половом контакте с партнером, у которого имеется клинически выраженная или бессимптомная герпетическая инфекция. Заражение генитальным герпесом происходит обычно в возрасте 15–30 лет и связано с ростом половой активности в этой возрастной группе⁹. После первичного инфицирования латентная персистенция вируса продолжается всю жизнь. Как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, при герпесвирусной инфекции развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы. Периодически происходит активация вируса, которая может сопровождаться появлением болезненных высыпаний на половых органах или протекать бессимптомно с возможностью передачи вируса партнеру при отсутствии или наличии незначительных высыпаний. В клинической практике различают первый клинический эпизод и рецидивирующий генитальный герпес. Клинические проявления при первом клиническом эпизоде данного заболевания характеризуются более тяжелым и продолжительным течением. При первичном инфицировании в области наружных половых органов отмечается появление сгруппированных болезненных пузырьков, которые в дальнейшем вскрываются с образованием эрозий. Эти явления сопровождаются продолжительными местными симптомами: болью, зудом, жжением. Инкубационный период составляет 2–10 дней^{3, 10}. У женщин чаще всего поражаются вход во влагалище, устье мочеиспускательного канала или половые губы. Но могут также отмечаться и поражения промежности, перианальной области, бедер и ягодиц, причем у 70% женщин диагностируется цервицит. Внешний вид шейки матки обычно не изменен, хотя иногда ее поверхность может быть гиперемированной, рыхлой, покрытой эрозиями и гнойным экссудатом¹⁰. Кроме чувства жжения и парестезий в области высыпаний, могут отмечаться жалобы на дизурию и системные симптомы – лихорадка, утомляемость и регионарная паховая лимфаденопатия. Следует отметить, что первичный генитальный герпес у женщин протекает более остро и длительно, чем у мужчин¹¹. Продолжительность первого эпизода без лечения может составлять 2–3 нед. У 50% людей после первого эпизода генитального герпеса возникает по меньшей мере один рецидив заболевания в течение жизни. По сравнению с инфекцией, обусловленной ВПГ 1-го типа, при генитальном герпесе, обусловленном ВПГ 2-го типа, наблюдаются более частые рецидивы. Частота рецидивов коррелирует с тяжестью первичной инфекции: чем тяжелее протекает первый эпизод, тем чаще возникают рецидивы в будущем^{9, 11, 12}.

В большинстве случаев (70–80%) основным возбудителем генитального герпеса является ВПГ 2-го типа, реже – 1-го типа (20–30%), либо наблюдается коинфекция обоих типов. ВПГ 1-го типа становится все более частым возбудителем генитального герпеса в развитых странах. Снижение иммунологической реактивности организма, психоэмоциональное напряжение, переохлаждение или перегрев организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, ультрафиолетовое облучение, менструации, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочного средства, гистероскопия и др.) являются факторами, способствующими рецидивированию генитального герпеса. Клинические проявления рецидивирующего генитального герпеса могут быть разными – от бессимптомного выделения вируса из половых путей до очень болезненных сливных изъязвлений. В большинстве случаев в продромальном периоде за несколько часов до появления высыпаний больные ощущают зуд, жжение, болезненность или покалывание в зоне поражения, в некоторых случаях боль иррадиирует в ногу, паховую область и ягодицы. Чаще во время рецидива вместо истинной язвы образуются микроскопические везикулезно-язвенные очаги. В ряде случаев типичных высыпаний не наблюдается, а в области наружных половых органов появляются отечность, чувство дискомфорта, болевые ощущения и лимфаденит. В зависимости от частоты обострений выделяют три степени тяжести рецидивирующего генитального герпеса¹³: легкую – обострения 3–4 раза в год, ремиссия не менее 4 мес.; средней тяжести – обострения 4–6 раз в год, ремиссия не менее 2–3 мес.; тяжелую – ежемесячные обострения, ремиссии от нескольких дней до 6 нед.

В клинической практике различают первый клинический эпизод и рецидивирующий генитальный герпес. Типичные клинические проявления генитальной герпесвирусной инфекции хорошо узнаваемы, но не стоит забывать о том, что проявления могут широко варьировать у отдельных пациентов. У многих из них поражения в области гениталий могут быть приняты за другие генитальные дерматозы. В связи с этим стоит избегать постановки диагноза только на основании клинической картины, особенно при выявлении атипичных симптомов¹⁴. Для уточнения этиологии заболевания, особенно при атипичных формах инфекции, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями исследуются содержимое везикул, соскобы со слизистой оболочки уретры, влагалища, цервикального канала, эндометрий, биологические жидкости и секреты организма (кровь, слизь, моча, слезная жидкость). Применяют разные методы: молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в режиме реального времени); вирусологические – обнаружения и идентификации ВПГ; иммуноморфологические – выявление антигена ВПГ с помощью прямой и непрямой иммунофлуоресценции; серологические – выявление специфических антител к ВПГ (иммуноглобулины – IgA, IgM, IgG) и антигена методом иммуноферментного анализа. У всех пациентов с первичным эпизодом генитального герпеса необходимо проводить типирование вируса, определяя ВПГ 1-го и 2-го типа с целью выбора правильного подхода к лечению, профилактике и консультированию пациента^{15, 16}. К сожалению, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Поэтому целью лечения являются подавление репродукции ВПГ в период обострения, формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции. Тактика лечения во многом определяется частотой и степенью тяжести обострений, наличием психосоциальных проблем у пациента, а также возможностью риска передачи инфекции половому партнеру. В соответствии с международными рекомендациями (CDC, IUSTI) в качестве лекарственных препаратов для лечения генитального герпеса должны использоваться пероральные аналоги В большинстве случаев (70–80%) основным возбудителем генитального герпеса является ВПГ 2-го типа, реже – 1-го типа (20–30%), либо наблюдается коинфекция обоих типов. ВПГ 1-го типа становится все более частым возбудителем генитального герпеса в развитых странах В клинической практике различают первый клинический эпизод и рецидивирующий генитальный герпес. Трудный диагноз нуклеозидов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) в виде эпизодической или супрессивной терапии. Ациклические нуклеозиды (аналоги нуклеозидов) специфически встраиваются в вирусные ДНК, обрывают процесс репликации вирусов на любой стадии и препятствуют образованию новых вирусов. Эффективность ацикловира, валацикловира, фамцикловира и различных режимов их дозирования для лечения герпесвирусной инфекции продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Лечение должно быть направлено на следующие цели: снизить тяжесть и продолжительность текущего рецидива; снизить частоту последующих рецидивов; предотвратить передачу вируса партнеру. Длительность, интенсивность и требуемый объем лечения больных генитальным герпесом определяются клинической формой, стадией и тяжестью течения процесса. Возможность проведения противовирусной терапии должна рассматриваться во всех случаях постановки диагноза генитальной герпесвирусной инфекции.

У 50% людей после первого эпизода генитального герпеса возникает по меньшей мере один рецидив заболевания в течение жизни. Течение и ведение первичных эпизодов генитального герпеса часто определяют дальнейшее развитие инфекции. Поэтому пациентам с первым клиническим эпизодом генитального герпеса необходимо назначение противовирусной терапии^{12, 14, 17}. Отечественные специалисты считают правомочным с целью блокады персистенции вируса применение противовирусной терапии в сочетании с иммунокоррекцией и интерферонотерапией. Одним из противовирусных и иммуностимулирующих средств для местного применения, в том числе в качестве профилактики рецидивов заболевания, является Эпиген Интим спрей 0,1%. В состав препарата Эпиген Интим спрей входит активированная глицирризиновая кислота – вещество, получаемое путем экстракции из растительного сырья (корня солодки), которая оказывает комплексное противовирусное, иммуностимулирующее, противовоспалительное, противозудное и регенерирующее действие. Механизм действия активированной глицирризиновой кислоты связан с ее способностью увеличивать количество и активность Т-лимфоцитов, принимающих участие в борьбе с инфекцией, и индуцировать синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При применении препарата отмечается уменьшение уровня иммуноглобулина G и повышение уровня иммуноглобулинов M и A. Активированная глицирризиновая кислота оказывает противовирусное действие в отношении РНК- и ДНК- содержащих вирусов in vitro и in vivo (Varicella Zoster, цитомегаловируса, ВПГ (I и II типа) и папилломавируса человека различных типов, в том числе онкогенных). Прямое противовирусное действие активированной глицирризиновой кислоты обусловлено нарушением репликации вирусов на ранних стадиях, а также способностью вызывать выход вириона из капсида, препятствуя его проникновению в клетки. Опосредованное противовирусное действие обусловлено повышением местного иммунного ответа. Активированная глицирризиновая кислота способствует инактивации чувствительных вирусов в концентрациях, нетоксичных для клеток, которые нормально функционируют. К действию препарата Эпиген Интим спрей чувствительны как немутантные штаммы, так и мутантные штаммы вирусов, которые обладают резистентностью к ацикловиру и йодоуридину. Эпиген Интим спрей стимулирует клеточные и гуморальные факторы иммунитета, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Активный компонент препарата замедляет высвобождение кининов и синтез провоспалительных цитокинов (в частности, простагландинов) в очаге воспаления. Эпиген Интим спрей ускоряет эпителизацию, способствует скорейшему восстановлению слизистой оболочки половых органов. При местном применении активный компонент препарата Эпиген Интим спрей депонируется в очаге воспаления. Системная абсорбция активированной глицирризиновой кислоты незначительна. После местного применения в плазме крови активный компонент определяется в следовых количествах. Внутри каждой упаковки Эпиген Интим спрей есть распылительная насадка для глубокого интравагинального введения. Насадка упакована в индивидуальную многоразовую Zip-Lock-упаковку. Под наблюдением в научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» находились 36 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 24,5 ± 3,1 года) с клинически верифицированным и лабораторно подтвержденным диагнозом рецидивирующего генитального герпеса.

Целью лечения являются подавление репродукции ВПГ в период обострения, формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции. Диагноз устанавливали на основании анамнестических данных, жалоб, осмотра пациенток, а также выявления ДНК ВПГ 1-го и 2-го типа в соскобах из цервикального канала и очагов поражения методом ПЦР в режиме реального времени. Согласно анамнестическим данным, давность заболевания до 1 года отмечали 8 (22,2%) пациенток, от 1 года до 5 лет – 22 (61,1%), от 5 до 10 лет – 6 (16,7%). 1 Инструкция по медицинскому применению препарата Эпиген Интим спрей 0,1% для местного и наружного применения. Регистрационный номер: П N 011741/ 02 от 22.07.2008. У 50% людей после первого эпизода генитального герпеса возникает по меньшей мере один рецидив заболевания в течение жизни Целью лечения являются подавление репродукции ВПГ в период обострения, формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции. Рецидивы не более 3–4 раз в год (легкая тяжесть течения заболевания) наблюдались у 7 (19,4%) пациенток, 17 (47,2%) отмечали не более 6–8 рецидивов в год (средняя тяжесть течения заболевания), и у 12 (33,3%) отмечались ежемесячные рецидивы (тяжелое течение заболевания) . Длительность течения рецидива до 7 дней была у 10 (27,8%) женщин, от 7 до 10 дней – у 19 (52,8%) и 10 и более – у 7 (19,4%) пациенток . В среднем продолжительность рецидива составила 8,2 ± 1,3 дня.

Механизм действия активированной глицирризиновой кислоты связан с ее способностью увеличивать количество и активность Т-лимфоцитов, принимающих участие в борьбе с инфекцией, и индуцировать синтез собственных (эндогенных) интерферонов Жалобы на высыпания на коже и слизистых наружных половых органов предъявляли при обращении все пациентки (100%). Зуд и жжение отмечались у 33 (91,7%) пациенток, боль в местах поражения и чувство дискомфорта – у 30 (83,3%), слабость и быстрая утомляемость – у 13 (36,1%), увеличение паховых лимфоузлов – у 6 (16,7%) .

При гинекологическом осмотре определялись типичные сгруппированные пузырьковые высыпания на коже и гиперемированных слизистых оболочках гениталий: на больших половых губах – у 20 (55,6%), в области малых половых губ – у 12 (33,3%), в перианальной области – у 4 (11,1%) . Всем пациенткам назначали традиционную противовирусную терапию ацикловиром в дозе 200 мг 5 р/ сут в течение 5 дней . В комплексное лечение, кроме этиотропной, была добавлена местная терапия препаратом активированной глицирризиновой кислоты Эпиген Интим спрей 0,1%, который применялся 5 р/сут на область наружных половых органов и интравагинально в течение 14 дней . После купирования рецидива – наружно и интравагинально 3 р/ сут в течение 10 дней . Противовирусную терапию начинали одновременно с применением Эпиген Интим спрея . Эффективность терапии оценивали по следующим критериям: Значительное улучшение – сокращение длительности рецидива и/или увеличение длительности ре - миссии в 2 раза и более . Улучшение – сокращение длительности рецидива и / или увеличение длительности ремиссии менее чем в 2 раза . Отсутствие эффекта – нет изменений в течении заболевания . На фоне проведенной терапии длительность течения рецидива и период реэпителизации сократились в среднем с 8,2 ± 1,3 до 4,3 ± 1,4 дня . Регресс субъективных симптомов, таких как боль, жжение, зуд, наблюдался через 1–3 дня (в среднем 2,2 ± 0,2 дня), также отмечались быстрое разрешение элементов и ускорение образования корочек и эпителизации. При оценке результатов проведенного лечения через 3 и 6 месяцев наблюдения длительность межрецидивного периода увеличилась в 1,5–2 раза у 30 (83,3%) пациенток (в основном с легким и среднетяжелым течением процесса). Значительное улучшение отмечалось у 21 (58,3%) пациентки, улучшение – у 10 (27,8%). Отсутствие эффекта наблюдалось у 5 (13,9%) пациенток с тяжелым течением рецидивирующего генитального герпеса (рис.). Побочных реакций в процессе лечения и наблюдения не отмечено ни у одной из пролеченых пациенток. Общая оценка эффективности комплексной терапии (ацикловир + Эпиген Интим спрей) была расценена и врачом, и пациентами как хорошая. Таким образом, комплексная терапия с применением спрея Эпиген Интим (по схеме: 5 р/сут наружно и интравагинально в течение 14 дней, затем 3 р/сут еще в течение 10 дней) способствует сокращению продолжительности рецидива, более быстрому и безболезненному заживлению герпетических поражений кожи и слизистых оболочек, увеличению продолжительности периода ремиссии, а также повышает эффективность этиотропной терапии, тем самым улучшая качество жизни больных генитальной герпесвирусной инфекцией

Литература

• Документ ВОЗ. Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путем, и борьбы с ними. 2006–2015 гг. М., 2007.
• Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция (Рекомендации для врачей). СПб., 2006.
• Modi S, Van L, Gewirtzman A et al. Single-day treatment for orolabial and genital herpes: a brief review of pathogenesis and pharmacology. Ther Clin Ris Man, 2008, 4(2): 409–17.
• Simpson D, Lyseng-Williamson KA. Famciclovir: a review of its use in her- pes zoster and genital and orolabial herpes. Drugs, 2006, 66: 2397–416.
• ВОЗ. Информационный бюллетень. 2013, 110 с.
• Ресурсы и деятельность медицинских организаций дермато-венерологического профиля. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, заразными кожными болезнями и болезнями кожи (Статистические материалы). М., 2016. с. 99
• Bartlett BL, Tyring SK, Fife K et al. Famciclovir treatment options for pa- tients with frequent outbreaks of recurrent genital herpes: The RELIEF trial. J ClinVirol, 2008, 43: 190–5.
• Chosidow O, Drouault Y, Leconte-Veyriac F et al. Famciclovir vs. aciclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections: a parallel-groups randomized, double-blind clinical trial. Br J Dermatol, 2001, 144: 818–24.
• Cernik C, Gallina K, Brodell RT. The treatment of herpes simplex infec- tions: an evidencebased review. Arch Int Med, 2008, 168(11): 1137–44.
• Борисенко К.К. Генитальный герпес. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Под ред. Л.Н. Хахалина. М.: Фармаграфикс, 1997: 75–82.
• Nadelman СM, Newcomer VD. Herpes simplex virus infections: new treatment approaches make early diagnosis even more important. Post- grad Med, 2000, 107: 189–200.
• Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016: 655-664.
• Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М.: Литтерра, 2005: 677–81.
• Пател Р., Алдерсон С., Геретти А. и др. Европейское руководство по ведению больных генитальным герпесом (2010 г.). Эффективная фармакотерапия (акушерство и гинекология), 2012, 2: 4–15.
• Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клин. рекомендации. М., 2012: 20–4.
• Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин. Лечащий врач, 2009, 3: 42–7.
• Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Cent Dis Control Prev, 2010: 20–5.