Проблемы диагностики и терапии генитального герпеса при беременности (предварительное сообщение)

Стилистика, орфография и пунктуация автора сохранены в неотредактированном виде.

По результатам обследования 150 беременных (полимеразная цепная реакция с образцами соскоба из цервикального канала, осадка мочи, иммуноферментный анализ сыворотки крови) во II и III триместрах беременности выявлены 8 больных с первичной герпетической инфекцией, 57 — с рецидивирующей и 85 — с бессимптомной. Разработан дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинической формы заболевания: при первичной герпетической инфекции — применение ацикловира и Эпигена в области очага поражения; при рецидивирующей — человеческий иммуноглобулин внутривенно и Эпиген местно; при бессимптомном носительстве — вагинальное использование Эпигена. После лечения установлено уменьшение числа случаев выделения вируса из образцов соскоба из цервикального канала и осадка мочи, снизилась заболеваемость новорожденных внутриутробной инфекцией. Исследование продолжается.

Заболевания, вызванные герпес-вирусами, повсеместно распространены, представляют опасность для эмбриона и плода, влияют на структуру перинатальной заболеваемости и смертности [3]. Наиболее значимыми среди возбудителей являются: вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го типа, вирус простого герпеса

2-го типа, цитомегаловирусны (ЦМВ). Поскольку в связи с отсутствием иммунокомпетентных клеток плод до 9—12 нед беременности не реагирует на инфекционные агенты, повреждения в этом периоде наиболее опасны для его дальнейшего развития¹⁴. Классической «моделью» физиологической иммуносупрессии является беременность. Теоретически беременная может быть инфицирована любым из инфектов, с различными вариантами течения инфекционного процесса. I вариант — возможно возникновение острой инфекции с гибелью эмбриона или же элиминацией первичного возбудителя. II вариант — происходит хронизация процесса с персистенцией возбудителя и селекцией естественно ослабленных его штаммов. Наличие у матери хронической герпес-вирусной инфекции, протекающей в асимптомной форме, может привести к гибели плода или тяжелой инвалидизации ребенка. Трансплацентарная передача вируса осуществляется при первичной или реактивации хронической инфекции в любом сроке беременности. Маркерами антенатального поражения плода являются порэнцефалические кисты головного мозга, выявленные методом ультразвуковой диагностики. Однако внутриутробное инфицирование плода ВПГ происходит редко (5%). Герпес-вирусная инфекция — типичная интранатальная инфекция, заражение происходит при прохождении через родовые пути.

В НИИ ОММ Росмедтехнологий г. Екатеринбурга был осуществлен проспективный серологический скрининг для выявления ЦМВ и ВПГ 17000 женщин фертильного возраста². Высокий процент выявления(до 84%) иммуноглобулинов класса G к ЦМВ и герпетической инфекции позволил предположить наличие рецидивов заболевания во время беременности. Возбудители герпес-вирусных инфекций обладают иммунорезистентностью и способны преодолевать иммунный ответ макроорганизма, в результате этого возбудитель может циркулировать в организме беременной одновременно с антителами и инфицировать плод. Мнение многих исследователей о том, что рецидивирующая ВПГ-инфекция и латентная ЦМВ-инфекция мало опасны для плода опровергается клиническими данными и выраженностью патологических адаптационных синдромов у новорожденного. Сложность пренатальной диагностики данного вида патологии заключается в том, что наличие специфических антител в крови трудно интерпретировать из-за перекрестного реагирования ВПГ 1-го и 2-го типов. Принято считать, что более 90% взрослого населения инфицировано ВПГ 1-го типа, которое происходит еще в раннем детском возрасте. Единственным типоспецифическим методом, различающим антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2, является метод, основанный на распознавании антител к гликопротеину (G1 и G2).

К числу типоспецифических тест-систем относится ограниченное число систем, одобренных FDA [9]. Актуальным является применение типоспецифических сертифицированных тест-систем для выявления Gантител. При обнаружении G-антител необходимо определять динамику титров через 10—14 дней и определять индекс авидности. Об инфекции, впервые возникшей во время беременности, свидетельствует определение низкоавидных антител (индекс авидности менее 30%)¹³. Кроме того, общепринято использование метода ПЦР для выявления специфических антигенов. Дополнительным методом считаем исследование не только сыворотки крови, но и других биологических жидкостей. Явление вирусурии установлено еще в 1933 г. А.А. Зильбером. Клиническая интерпретация полученных данных позволяет выявить форму генитального герпеса (первичная, рецидивирующая, бессимптомная) и подобрать соответствующий курс лечения, предотвращающий внутриутробное инфицирование плода и возникновение рецидивов у беременной. В настоящий момент в акушерской практике наиболее востребованной является классификация по клинико-морфологическим проявлениям генитального герпеса, предложенная К.К. Борисенко^{1, 7}:

• первый клинический эпизод первичного генитального герпеса;
• первый клинический эпизод при существующем генитальном герпесе;
• рецидивирующий генитальный герпес;
• асимптомный генитальный герпес.

В группу высокого риска заражения генитальным герпесом при беременности попадают серонегативные женщины, имеющие многих половых партнеров. В значительной мере рост заболеваемости также связан с распространением бессимптомной формы болезни, но этот объективный процесс пока плохо контролируется из-за отсутствия методов профилактики инфекции и регламентированных схем лечения данной патологии при беременности. Частота бессимптомного выделения вируса из генитального тракта варьирует в широких пределах, от 0,65 до 33%. Общепринятым в лечении генитального герпеса при беременности является назначение профилактических курсов виферонотерапии. Основной курс противовирусной терапии назначают с 28—30 нед беременности, в последующем поддерживающая терапия вифероном продолжается до 36—38 нед гестации [6].

Базисным препаратом для лечения генитального герпеса является аномальный нуклеозид — ацикловир. В настоящее время существует 2 режима назначения этих препаратов беременным: превентивный (супрессивный) и эпизодический^{3, 8}. Эпизодический прием рекомендуется в случае первичного генитального герпеса и рецидивов генитального герпеса при беременности (ацикловир 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней). Супрессивный вариант приема ацикловира назначают пациентам с рецидивирующей формой генитального герпеса за 3—4 недели до предполагаемого родоразрешения (ацикловир по 400 мг 2 раза в день). Однако только в одном контролируемом исследовании изучены исходы родов у беременных, получавших ацикловир и тех, кому лечение не проводилось. При этом рождение инфицированных детей не наблюдалось ни в одной группе⁴.

Вместе с этим, иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) наряду с тяжелыми гнойносептическими заболеваниями широко используются при герпес-вирусных инфекциях. Лекарственная терапия ИГВВ направлена на нейтрализацию цитопатогенного действия вирусов. Антитела, появляющиеся в сыворотке в результате пассивной иммунизации, способны в значительной степени ограничивать виремию и тем самым влиять на распространение вируса в организме¹⁰. Причем это касается не только вируса простого герпеса, но и ассоциированных с ним респираторных вирусов^{12, 16}. В многочисленных работах было показано, что своевременно проведенная иммуноглобулинотерапия способствовала более полной реализации компенсаторно-приспособительных возможностей в системе мать—плацента—плод^{5, 11, 15}. На сегодняшний день в ФГУ НИИ ОММ Росмедтехнологий концентрируется группа беременных высокого риска, разработаны методы профилактики и лечения генитального герпеса с применением иммуноглобулинов. Накоплен опыт их применения в течение десяти лет. Увеличение числа пациенток с бессимптомной герпетической инфекцией или рецидивом незадолгодо родов, необходимость комплексного лечения с учетом формы заболевания. Для повышения эффективности терапии нами была предложена дифференцированная тактика лечения генитального герпеса при беременности.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 150 беременных во II и III триместрах, у которых была выявлена герпес-вирусная инфекция. Первобеременные и первородящие составили чуть меньше половины обследуемых (63—42%), на втором месте по числу наблюдений находились повторнобеременные (54—36%), далее — повторнородящие с отягощенным акушерским анамнезом (33—22%). Репродуктивный анамнез изучаемого контингента представлен в табл. 1.

Для выяснения клинико-анамнестических особенностей течения герпетической инфекции проводилось анкетирование всех пациенток (давность заболевания, количество рецидивов в течение года, дизурические расстройства, герпетическая инфекция у полового партнера). На втором этапе осуществлялось общеклиническое обследование, применялся комплекс лабо-раторной диагностики герпес-вирусной инфекции (ПЦР с образцами соскоба из цервикального канала и осадка мочи, ИФА сыворотки крови). Все беременные имели сывороточный иммунитет, подтвержденный методом иммуноферментного анализа, специфические иммуноглобулины к ВПГ-2. Учитывая полученные лабораторные и клиникоанамнестические данные в соответствии с применяемой классификации (Ф.И. Абазова и др.)¹ пациентки были отнесены к разным группам по клинической форме заболевания (табл. 2).

Для первичной инфекции было характерно наличие везикул на фоне гиперемированных слизистых оболочек и кожных покровов. Локализация высыпаний у женщин была представлена слизистой оболочкой вульвы, кожей наружных половых органов, ягодиц, бедер. У части пациенток (4) на момент обследования визуализировались остаточные явления пузырьковых высыпаний на коже (50%). При первичной инфекции методом ПЦР выявлено вирусовыделение в 100% случаев, специфические М-антитела диагностировались в 50% случаев (табл. 3).

После перенесенного первичного эпизода заболевания, бессимптомная экспрессия вируса наблюдается в течение нескольких месяцев, а в последующем (при рецидивах) выделить вирус становится значительно труднее. Так, при рецидивирующем характере генитального герпеса, методом ПЦР в образцах соскоба из цервикального канала вирус выявлен у 15 пациенток (26,3%), в моче — у 13 беременных (22,8%). При этом симптомы заболевания слабее и короче, чем при первичной инфекции. При бессимптомном вирусоносительстве, в определенном смысле имеет место невосприимчивость макроорганизма к возбудителю (отсутствие клинических проявлений, низкий уровень типоспецифических антител к ВПГ-2). Однако уникальность бессимптомного пути передачи инфекции (большинство больных отмечают, что во время контакта, приведшего к заражению, у их партнеров не было каких-либо высыпаний на половых органах), высокая вероятность инфицирования плода при прохождении по родовому каналу диктует необходимость лечения этого состояния.

Для профилактики внутриутробного инфицирования плода использовались различные терапевтические подходы. При первичной инфекции необходимо проводить лечение ацикловиром (200 мг 4 раза в сутки) в течение 5 дней и эпигеном наружно и интравагинально в течение 10 дней. «Эпиген интим» — противовирусный иммуностимулирующий препарат, содержащий активированную глицирризиновую кислоту, получаемую путем экстракции из растительного сырья (корень солодки). Механизм действия глицирризиновой кислоты состоит в прерывании репликации вируса на ранних стадиях, индуцировании образования интерферонов, тем самым эпиген способствует уничтожению вируса и обладает иммуностимулирующим действием на местном уровне. Препарат разрешен к применению в течение всего периода беременности (отличительной чертой от общепринятой виферонотерапии является возможность его применения, начиная с I триместра беременности.).

При рецидивирующей герпетической инфекции использовали внутривенное введение человеческого иммуноглобулина по 25 мл (три введения на курс лечения) и местную терапию эпигеном в течение 10 дней в области поражения. Препарат вводился интравагинально (1—2 впрыскивания, позволяющих равномерно орошать слизистую влагалища и шейку матки) в сочетании с применением в области поражения (при рецидивах генитального герпеса). Курс лечения проводили дважды во II и III триместрах беременности. При бессимптомном носительстве ВПГ применяли эпиген вагинально 2 раза в день в течение 10 дней, в последующем курс лечения повторяли за 3—4 нед до родов во избежание рецидивов инфекции.

Предварительные результаты исследования

Проведенное обследование беременных после лечения показало снижение случаев вирусовыделения из образцов соскоба из цервикального канала и осадка мочи, а также отсутствие нарастания титров специфических IgМ и G. При УЗИ не выявлялись критические состояния фетоплацентарного комплекса. Наиболее часто по данным УЗИ выявлялись маловодие (28,7%) и задержка внутриутробного развития плода I степени (17%). Дифференцированная тактика позволила снизить количество рецидивов и случаев кесарева сечения в связи с генитальным герпесом. Проводимая терапия также способствовала уменьшению числа случаев ВУИ новорожденных. Все роды в наблюдаемой группе были срочными, дети доношенными. Рецидивы на фоне проводимого лечения произошли у двух пациенток (1,3%), кесарево сечение произведено у одной пациентки (0,6%) в связи с рецидивом герпетической инфекции за 3 дня до родов. Таким образом, при бессимптомном вирусоносительстве и рецидивирующем течении герпетической инфекции требуется дифференцированный подход к лечению во время беременности. При бессимптомном вирусоносительстве и отсутствии у беременной клинических (морфологических) проявлений ВПГ инфекции, эпиген можно применять как самостоятельное местное лечение. Перспективным в лечении рецидивирующего характера генитального герпеса при беременности является назначение аномальных нуклеозидов (ацикловир) в качестве супрессивной терапии за 3—4 нед до предполагаемого родоразрешения во избежание появления рецидивов и необходимости оперативного родоразрешения данной категории пациенток. Материалы по применению этих препаратов сейчас накапливаются и обобщаются.

Литература

• Абазова Ф.И., Безухов С.М., Борисенко К.К. и др. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск 1997; 34.
• Бейкин Я.Б., Фадеева М.М., Сбитнева Н.И. Выявляемость маркеров внутриутробных инфекций среди женщин фертильного возраста и детей г. Екатеринбурга. Иммунология Урала 2001; 1: 36.
• Вареница А.Н., Герасимова А.А., Демкин В.В. Герпес-вирусная инфекция и беременность. Рос вестн акуш-гин 2006; 5; 8—11.
• Дьюли Л., Кейрс М., Краутер К. и др. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка. Пер. с англ. Ст-Петербург 2003; 477.
• Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Орджоникидзе Н.В. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных. Вестн Рос ассоц акушгин 1999; 2: 27—30.
• Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В. и др. Динамическое наблюдение за беременными с герпетической инфекцией. Рос вестн акуш-гин 2006; 6: 64—74.
• Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Зудин А.Б. Генитальный герпес. Екатеринбург 2001; 144.
• Марченко Л.А.,Лушкова И.П., Шуршалина А.В. Лечение больных с рецидивирующим генитальным герпесом. Вопр гин акуш и перинатол 2004; 6: 90—93.
• Марченко Л.А., Лушкова И.П. Генитальный герпес: новые грани проблемы. Пробл репрод 2006; 3: 15—18.
• Марченко Л.А., Шуршалина А.В. Генитальный герпес и беременность. Гинекология 2002; 1: 4—6.
• Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод. М 1998; 148.
• Михайлова С.В. Профилактика осложнений гестационного периода после острой респираторной вирусной инфекции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2001; 24.
• Савичева А.М. Проблемы диагностики и терапии репродуктивно значимых инфекций. Журн акуш и жен бол 2006; Вып. 2:76—85.
• Сидорова И.С., Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Генитальный герпес. Гинекология 2006; 5—6: 21—23.
• Ткачева И.И., Тареева Т.Г., Мирзоян Ж.С. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции. Акуш и гин 2000; 4: 7—9
• Шабунина-Басок Н.Р. Морфофункциональные изменения в системе мать—плацента—плод при беременности, ассоциированной с вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Екатеринбург 2004; 48.