Цервициты, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: прогнозирование и выбор тактики ведения пациенток

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Резюме

Хронический цервицит диагностируют у 80% женщин с эктопией цилиндрического эпителия шейки матки. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является причиной интраэпителиальных поражений шейки матки и препятствует физиологическому течению эктопии. Высокая контагиозность инфекции обусловливает в 80% случаев заражение даже при однократном половом контакте. В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер, и вирус спонтанно элиминируется в последующие 12–24 месяцев, но у 10–20% женщин персистирующая инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести, которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака. В статье рассмотрены проблема воспалительных заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, роль эктопии эпителия шейки матки как зоны риска реализации онкогенной активности папилломавирусной инфекции, приведены показания к консервативному и хирургическому лечению осложненной эктопии, проведен анализ результатов сочетанной (с криодеструкцией) и монотерапии местными препаратами на основе глицирризиновой кислоты на примере российских и зарубежных исследований. Даны рекомендации по ведению женщин различных возрастных групп с эктопией эпителия шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией.
Ключевые слова: эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, вирус папилломы человека (ВПЧ), хронический цервицит, неоплазия.

Chronic cervicitis (СС) are diagnosed in 80% of women with cervical ectopia. Human papilloma virus (HPV) causes intraepithelial lesions of the cervix and obstructs the physiological course of ectopia. The indications for conservative and surgical treatment of ectopia are considered as well as the results of combined and monotherapy with drugs based on glycyzyrizin acid on the example of Russian and foreign studies. Recommendations are given for women of different age groups with cervical ectopia and HPV.
Keywords: cervical ectopia, human papillomavirus (HPV), chronic cervicitis, neoplasia (CIN).

(1)Введение

Интерес к папилломавирусной инфекции (ПВИ) не ослабевает с 1983 г., когда немецкий ученый Гарольд цур Хаузен (Harald zur Hausen) впервые обнаружил ДНК ВПЧ в биоптатах тканей ШМ, пораженных раком, и это событие стало отправной точкой в истории изучения онкогенности ВПЧ. Годом позже он клонировал ДНК ВПЧ 16 и 18 типов из биоптатов, взятых у пациенток, больных раком шейки матки и сегодня, по данным ВОЗ, эти типы вируса обнаруживаются примерно в 70% случаях рака шейки матки.

ПВИ — одна из наиболее часто встречающихся инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Наиболее подвержены инфицированию женщины возрастной группы 18–30 лет¹⁰. Высокая контагиозность инфекции обеспечивает в 80% случаев передачу даже при однократном половом контакте. В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер, и вирус спонтанно элиминируется в последующие 12-24 месяцев²⁵ , но у 10–20% женщин персистирующая инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести (НSIL), которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака^{14, 20}. ВПЧ группы высокого онкогенного риска находят у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки (РШМ) — что составляет, по данным ВОЗ, более 500 000 женщин в год.

Большинство случаев РШМ возникает в так называемой зоне трансформации, которая представляет собой соединение между проксимальным однослойным железистым эпителием и дистальным многослойным плоским эпителием. На сегодняшний день известно, что в инфицированной клетке вирус может существовать в двух формах: эписомальной (продуктивной) и интегративной (трансформирующей). В первом случае ДНК вируса находится в ядре клетки хозяина в виде стабильной обособленной эписомы (молекулы ДНК, «молчащие» генетические элементы, способные к самостоятельному размножению в цитоплазме). Эта форма считается доброкачественной, поскольку не вызывает патологических изменений в клетках и имеет высокую вероятность спонтанной регрессии. При интегративной форме вирусная ДНК встраивается в геном клетки хозяина и происходит репликация уже измененного генома. Клетка интегрированной вирусной ДНК начинает активно синтезировать вирусные онкобелки Е6 и Е7, быстро выходит из-под иммунного контроля организма и, избегая апоптоза, со временем может перейти в злокачественное состояние. Эписомальная форма ПВИ гистологически характерезуется как дисплазия легкой степени, СIN 1-2 (LSIL), интегративная – как средняя или тяжелая дисплазия, СIN 3 (HSIL)⁴.

(1)Эктопия эпителия шейки матки как зона риска реализации онкогенной активности ПВИ

В период полового созревания происходит физиологическая плоскоклеточная метаплазия, в результате которой железистый цилиндрический эпителий постепенно превращается в плоский. Клетки, представляющие эту трансформацию, называются метапластическими клетками. Tермин «эктопия» относится к состоянию, при котором на эктоцервиксе присутствует и визуализируется одновременно цилиндрический и метапластический эпителий. Со временем эта переходная зона перемещается в более проксимальное положение. Таким образом, подростки и молодые женщины имеют большую площадь эктопии по сравнению с женщинами более позднего репродуктивного возраста. Тем не менее, сроки этого перемещения могут значительно варьировать в зависимости от эндокринного статуса, приема оральных контрацептивов, наличия сопутствующих заболеваний, хронических воспалительных процессов, промискуитета и эпигенетических факторов¹⁷. Область эктопии – зона с тонким однослойным, хорошо васкуляризированным эпителием, где кровеносные сосуды находятся в тесном контакте с вагинальной средой. Это создает легкий доступ к кровеносной и лимфатической системе, возможно, уменьшая барьеры слизистой оболочки для ИППП. Среди женщин с эктопией ЦЭ ШМ достоверно чаще диагностируются экзо- и эндоцервициты. Хронический цервицит диагностируют у 80% женщин с эктопией цилиндрического эпителия шейки матки. Частота воспалительной болезни шейки матки (N72, МКБ-10) у женщин с эктопией составляет 50–80%^{9, 11}.

Еще в ХIХ в. немецкий паталогоанатом Рудольф Вирхов обратил внимание на тот факт, что появлению злокачественной опухоли часто предшествует хроническое воспаление в той или иной ткани. Исследования последних десятилетий не только подтвердили это наблюдение, но и выявили целый ряд иммунокомпетентных клеток и специфических факторов, способных как подавлять рост опухоли, так и стимулировать его за счет «перепрограммирования» иммунных клеток на фоне длительно протекающего воспалительного процесса^{1, 32}. Таким образом, эктопированный эпителий шейки матки (ШМ) является потенциальной зоной риска для реализации онкогенной активности ПВИ. Значит ли это, что наличие ПВИ на фоне эктопии всегда приводит к диспластическим изменениям ШМ и требует активной лечебной тактики в отношении таких пациенток?

Распространенность эктопии среди женщин репродуктивного возраста в среднем составляет порядка 40% и наиболее часто встречается в возрастной группе до 30 лет^{9, 12, 21}. Основными жалобами при эктопии и эктропионе ШМ могут быть обильные вагинальные выделения (лейкорея), боли в области малого таза, посткоитальные кровотечения. Эктопия цилиндрического эпителия (ЦЭ) и эктропион ШМ также могут протекать абсолютно бессимптомно.

Отмечено, что продуктивная ПВИ возникает в базальных клетках метапластического эпителия (МЭ) зоны трансформации и примыкающего к ней эктоцервикса. В то время как для трансформирующей формы уязвимым местом является переходная зона и зона стыка между многослойным плоским эпителием (МПЭ) и однослойным ЦЭ ШМ. Есть данные, что повышенная предрасположенность этой области к предраку и РШМ связана с максимальной локализацией там резервных клеток, имеющих высокий потенциал к последующей опухолевой трансформации при инфицировании высокоонкогенным ВПЧ⁵. Эктопия также делает эпителий более чувствительным к ИППП, например вызываемым Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, на фоне которых ПВИ может протекать более злокачественно^{17, 28}. Отмечена более обширная зона эктопированного эпителия и высокий инфекционный индекс на фоне хламидийной инфекции даже при бессимптомном течении эктопии^{22, 26}. Таким образом, в план ведения женщин с эктопией ЦЭ ШМ необходимо включать обследование на ИППП даже при отсутствии жалоб у пациентки.

Частота интраэпителиальных поражений ШМ у женщин с эктопией ЦЭ составляет по разным данным от 17 до 40%, при этом в возрасте до 23 лет чаще встречается дисплазия легкой степени (CIN 1), а большинство случаев средней и тяжелой дисплазии (CIN 2-3) приходится на возраст от 25 до 35 лет^{9, 13, 21}. Отмечена более высокая распространенность ВПЧ при эктопии, а так же частота CIN на фоне ПВИ [23]. В исследовании, проведенном среди девушек-студенток в возрасте до 30 лет, выяснили, что воспалительный тип мазка являлся ведущим в структуре цитологических заключений в группе с эктопией шейки матки независимо от наличия ВПЧ. Однако частота CIN была достоверно выше (43,6%) на фоне ПВИ, чем у ВПЧ-негативных пациенток (17,5%)¹³.

Особую озабоченность вызывают подростки, так как они обычно имеют обширную область эктопии [24]. Интересные данные были получены в когортном исследовании ВИЧ-инфицированных подростков 12–20 лет в 13 городах США. Количество половых партнеров было самым сильным предиктором зрелости ШМ. С увеличением зоны эктопии было связано использование оральных контрацептивов и считается, что эта связь обусловлена влиянием эстрогенов на ЦЭ²⁴. Эти результаты подтверждают результаты более раннего исследования, показавшего, что девочки-подростки, начавшие половые отношения, имели более зрелые шейки матки, чем девственницы-подростки того же возраста³⁰.

В одном из российских исследований показано, что высокая активность ВПЧ в количествах, превышающих клинически значимые цифры по результатам Digene-теста и сопровождающаяся экспрессией онкобелка Е7, является основным инфекционным фактором, препятствующим нормальному течению физиологической эктопии шейки матки⁸. В работе Л.И. Мальцевой и соавт. выявлена корреляция между низкими показателями соотношения метаболитов эстрогена, позитивной реакцией р16ink4α и наличием длительно персистирующей ПВИ. Было показано, что оценка экспрессии белка р16ink4α и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 позволяет дифференцированно подходить к лечению ВПЧ-ассоциированных цервицитов⁷.

(1)Выбор тактики ведения пациенток

Несмотря на то, что эктопия является нормальным физиологическим процессом и не нуждается в лечении, существует несколько аргументов в пользу лечения этого состояния. Наиболее известным является тот факт, что хронический цервицит (ХЦ) на фоне эктопии ЦЭ является мощным ко-фактором для персистенции ВПЧ и возникновения интраэпителиальных поражений²⁸. Как уже упоминалось ранее, существует взаимосвязь между плоскоклеточной метаплазией и индукцией плоскоклеточного РШМ и что клетки, подвергающиеся метаплазии, более восприимчивы к канцерогенам. Теоретически, если удаляя эктопию, процесс эпителизации возможно ускорить и уменьшить размер метаплазии, это создает неблагоприятные условия для персистенции ВПЧ и снижает риск развития интраэпителиальных поражений, а значит и РШМ^{27, 29}.

Постоянные обильные выделения (лейкорея), болевые ощущения и посткоитальные кровотечения вызывают значительный дискомфорт у женщин и могут быть показанием к лечению эктопии ЦЭ ШМ. В исследовании Çekmez Y et al., посвященном влиянию криотерапии на симптомы эктопии, показатели успеха были в 9 раз ниже у женщин, имевших 3 и более эпизода цервицита за 6 месяцев. У 91,9% пациенток с эктопией ЦЭ была отмечена выраженная лейкорея. Показатель успешности в отношении этого симптома был удовлетворительным (89,5%), также как и в отношении посткоитальных кровотечений (81,8%) и эпизодов рецидива ХЦ (80%). Наименее благоприятный результат достигнут в отношении болевого синдрома (58%). Эпителизация достигнута в 95,9% случаев. Авторы работы делают вывод, что не стоит откладывать проведение криотерапии у пациенток с ХЦ при отсутствии стойкого эффекта от консервативной терапии¹⁵.

В клинических рекомендациях по профилактике РШМ Минздрава России (Москва, 2017 г.) активное ведение женщин с CIN 1 рекомендуется в следующих случаях: неудовлетворительная кольпоскопия, обширные поражения, длительность течения CIN 1 более 18 месяцев), женщины старше 35 лет, невозможность дальнейшего наблюдения (нежелание женщины посещать врача).

У молодых женщин с LSIL (CIN 1, CIN 2, p-16-негативные), доказанными в биоптате и удовлетворительной КС предпочтительно применение иммуномодулирующих препаратов с проведением цитологического исследования через 6, 12, 24 месяца. В случае прогрессии через 12 месяцев, показано деструктивное или эксцизионное лечение. Выжидательная тактика ведения с цитологическим контролем и кольпоскопией при CIN 2 и 3 приемлема для беременных женщин и очень молодых пациенток с CIN⁶.

(1)Использование препаратов глицирризиновой кислоты в лечении заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями

В последние годы было проведено много исследований относительно ингибирующего воздействия природных материалов на рак. Поиск соединений, нетоксичных для человека и не имеющих побочных эффектов, привлекает внимание многих исследователей. Так, было установлено, что соединения, полученные из корня солодки, такие как глицирризин (ГЦ), обладают противовоспалительной активностью, а 18-β-глицирризиновая кислота (ГК), которая представляет собой тритерпеноидное соединение, полученное в результате гидролиза ГЦ, обладает не только противовоспалительным, но и противоопухолевым действием¹⁸. ГК также увеличивает производство вирусного циклина, который вызывает избирательную гибель зараженных вирусом клеток, и стимулирует выработку интерлейкина-12 в макрофагах, что облегчает развитие Т-хелперных лимфоцитов при клеточноопосредованном иммунном ответе, ингибирует фосфорилирование вирусного белка, опосредованное клеточными киназами, и модифицирует посттрансляционные сигналы, необходимые для роста³¹. Эти свойства ГК позволили найти ей широкое применение при лечении заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями, в том числе и ПВИ.

Ряд российских и зарубежных исследований показал эффективность препаратов на основе ГК при лечении патологии шейки матки на фоне ПВИ как в сочетании с деструктивными методами, так и в виде монотерапии.

Так, в исследовании C.Е. Вагановой, на фоне применения спрея на основе ГК (Эпиген Интим), сроки эпителизации ШМ после криохирургического лечения сокращались в 1,4 раза (в среднем на 12 дней)². В двух других исследованиях получено двукратное снижение количества рецидивов ПВИ на фоне изолированного лечения препаратом локального действия (Эпиген Интим) на основе ГК на доклинической стадии ВПЧ-инфекции и достоверное повышение частоты излечений дисплазии при сочетании криовоздействия и последующей местной терапии ГК3.

В исследовании, где 40% ВПЧ-инфицированных пациенток исходно имели LSIL (CIN 1-2) в цитологических мазках, через 12 недель комбинированного применения препарата ГК (перорально и интравагинально) регресс клинических проявлений ПВИ по результатам кольпоскопии и ПАП-теста наблюдался у большинства пациенток (74%) (P <0,001). Тем не менее, у 27,7% пациенток от общей группы сохранялся LSIL, и только у одной цервикальная интраэпителиальная неоплазия прогрессировала от CIN1 до CIN2. Однако исследователи сделали вывод, что при интраэпителиальных поражениях может потребоваться более длительное лечение и мониторинг в течение года³¹. Также высокая эффективность препарата ГК в сочетании с иммуномодулятором показана в отношении аногенитальных бородавок в сравнении с подофиллином¹⁹.

Опыт применения ГК у молодых женщин с персистирующей в течение года ПВИ, показал снижение числа пациенток с клиническими проявлениями ХЦ в 2 раза, улучшение показателей ПАП-теста до «нормы» у 29% женщин, снижение количества атипических изменений при кольпоскопии с 40 до 16%. Элиминация ВПЧ в течение 6 мес в группе лечения составила 40%, в контрольной группе без лечения – 29%¹³.

Таким образом, препараты на основе ГК, обладающей противовоспалительным, иммуностимулирующим, регенерирующим действием, являются оптимальным выбором при лечении ВПЧ-ассоциированных цервицитов у молодых женщин, способствуют более быстрой регенерации слизистой шейки матки после деструктивного лечения и могут быть рекомендованы для длительного применения, в том числе и у беременных женщин с признаками интраэпителиального поражения ШМ.

(1)Заключение

Эктопия ЦЭ ШМ является функциональным состоянием и не требует специального лечения. Более того, грубое вмешательство в процесс метаплазии может приводить к нежелательным акушерским осложнениям. Однако нежный ЦЭ является уязвимой зоной и комфортной питательной средой для трансмиссивных бактериальных и вирусных инфекций, что способствует развитию ХЦ и препятствует нормальной эпителизации ШМ. В случае присоединения ПВИ высока вероятность развития интраэпителиальных поражений. Тем не менее, в целом, прогноз этого состояния благоприятный. ВПЧ-инфицированные пациентки с эктопией ЦЭ ШМ требуют дифференцированного подхода к ведению в зависимости от возраста, анамнеза и клинических проявлений. Молодым женщинам в возрасте до 25 лет, как правило, достаточно консервативного лечения и динамического наблюдения с цитологическим контролем. Возрастная группа 25-35 лет требует активной тактики при трансформирующей форме ПВИ: цитологических изменениях среднетяжелой степени в сочетании с высокой вирусной нагрузкой и/или продукцией онкобелков. В возрастной группе старше 35 лет физиологическая эктопия ЦЭ ШМ встречается редко. Тактика определяется согласно общеклиническим рекомендациям по ведению женщин с интраэпителиальными поражениями ШМ. Важным моментом является идентификация и модификация кофакторов, потому что они могут оказать существенное влияние на модулирование персистирующей инфекции и прогрессирование ПВИ до неоплазии.

Литература

• Балпанова Г.Т, Бижигитова Б.Б. Хроническое воспаление и рак. Вестник КазНМУ. 2017;4:424-26. УДК 616-002.2+616-006.6
• Ваганова С.Е. Комбинированое лечение доброкачественных заболеваний шейки матки. Акушерство и гинекология. 2010;5:116-120.
• Вишневский А.С., Фрадков Г.Ф., Согрина И.В., Сафронникова Н.Р. и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Акуш и гинек. 2005;5:50-53
• Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Карабут И.В. и др. Интегративная и эписомальная формы генотипа 16 вируса папилломы человека при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки. Вопросы вирусологии. 2016; 61(6): 270-274. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-6-270-274
• Киселев В.И., Свешников П.Г., Барановский П.М., Липова Е.В. и др. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека – новый маркер ранних стадий канцерогенеза. Terra Medica 2011; 1: 35–9. УДК 616-006-02
• Клинические рекомендации Минздрава России. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позизии профилактики рака. Москва. 2017.
• Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н., Ахметзянова А.В., Нигматуллина Н.А. Оценка ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита, как фактора риска развития рака шейки матки.Практическая медицина. 2012;9 (65):73-76. УДК: 618.146-002-036.1
• Овсянкина Н.Л., Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Чернякова А.Л. Папилломавирусная инфекция и эктопия шейки матки. Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. 2011;3(9):76–79
• Огризко И.Н., Семенов Д.М. Распространенность и клинические формы эктопии шейки матки среди женщин репродуктивного возраста. Вестник ВГМУ. 2013;3(12):72-77.
• Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология ШМ. М.: ГЕОТАР, 2008.
• Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки.М.: МЕДпресс-информ;2002.
• Рудакова Е.Б., Панова О.Ю.,Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии шейки матки. Гинекология. 2004;4(6):
• Шаргородская А.В., Лешкина Г.В., Шипулина О.Ю., Лопатина Т.В., Роговская С.И. Опыт применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инефекцией. Акушерство и гинекология. 2013;2:119-123.
• Bosch F.X. Human papillomavirus: science and technologies for the elimination of cervical cancer. Expert Opin Pharmacother. 2011;12 (14):2189 - 2204. DOI: 10.1517/14656566.2011.596527
• Çekmez Y., Şanlıkan F., Göçmen A., Vural A. et al. Is Cryotherapy Friend or Foe for Symptomatic Cervical Ectopy. Med Princ Pract 2016;25:8-11 https://doi.org/10.1159/000441433
• Coussens L.M., Zitvoge L., Paluska K. Neutralizing Tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet. Science. 2013; 339(6117): 286–91.doi: 10.1126/science.1232227
• Critchlow C.W., Wölner-Hanssen P., Eschenbach D.A., Kiviat N.B. et al: Determinants of cervical ectopia and of cervicitis: age, oral contraception, specific cervical infection, smoking, and douching. Am J Obstet Gynecol 1995;173(2):534-543. DOI: 10.1016/0002-9378(95)90279-1
• Fakhari S., Abdolmohammadi K., Panahi Y., Nikkhoo B. et al. Glycyrrhizin attenuates tissue injury and reduces neutrophil accumulation in experimental acute pancreatitis. Int J Clin Exp Pathol . 2014;7(1):101–9
• Gómez J., Simón R., Daniel A., Zelenkova H. Effectiveness of Glycyrrhizinic Acid (Glizigen) and an Immunostimulant (Viusid) to Treat Anogenital Warts. ISRN Dermatology Volume 2012, Article ID 863692, 6 pages. doi.org/10.5402/2012/863692
• Kulmala S.M., Shabalova I.P., Petrovitchev N. et al. Prevalence of the most common high-risk HPV genotypes among women in three new independent states of the former Soviet Union. NIS Study Group. J. Med. Virol. 2007;6 (79):771 -781
• Matiluko A.F. Cervical ectropion. Part 1: appraisal of a common clinical finding. Trends in Urology Gynaecology & Sexual Health. May/June 2009, р.10-19. doi/pdf/10.1002/tre.111
• Marrazzo J.M., Handsfield H.H., Whittington W.L. Predicting chlamydial and gonococcal cervical infection: implications for management of cervicitis. Obstet Gynecol 2002;100:579–84
• Monroy O.L., Anguilar C., Lizano M. et al. Prevalence of human papillomavirus genotypes, and mucosal IgA anti-viral responses in women with cervical ectopy. J Clin Virol. 2010;47(1):43-8. doi:10.1016/j.jcv.2009.10.008. Epub 2009 Nov 10
• Moscicki A.B., Ma Y., Holland C., Vermund S. Cervical ectopy in adolescent girls with and without human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 2001;183(6):865-70. DOI: 10.1086/319261
• Moscicki A.B., Hills N., Shiboski S. et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001;285:2995–3002.
• Myziuk L., Romanowski B., Brown M. Endocervical Gram stain smears and their usefulness in the diagnosis of Chlamydia trachomatis. Sex Transm Infect. 2001;77:103–6.
• Rengaswamy S., Somanathan T., Pulikottil O.E. et al. Cervical cancer: screening and therapeutic perspectives. Med Princ Pract. 2008;17:351-364.
• Rocha-Zavaleta L., Yescas G., Cruz R.M. et al. Human papillomavirus infection and cervical ectopy. Int J Gynaecol Obstet 2004;85(3):259-266. DOI: 10.1016/j.ijgo.2003.10.002
• Sahu B., Latheef R., Aboel Magd S. Prevalence of pathology in women attending colposcopy for postcoital bleeding with negative cytology. Arch Gynecol Obstet. 2007;276:471-473.
• Singer A. The uterine cervix from adolescence to menopause. Br J Obstet Gynaecol. 1975;82(2):81-99. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1975.tb02204.x
• Valencia M.H., Pacheco A., Quijano T.H., Girón A.V. et al. Clinical response to glycyrrhizinic acid in genital infection due to human papillomavirus and low-grade squamous intraepithelial lesion. Clin Pract. 2011;1(4):e93. Published online 2011 Nov 8. https://doi: 10.4081/cp.2011.e93.
• Weinberg R.A. The Biology of Cancer. Yale J Biol Med. 2007 Jun; 80(2): 91

https://orcid.org/0000-0002-8982-0501 (Шаргородская)
ORCID.org0000-0001-9524-8962 (Бебнева)

А.В. Шаргородская, к.м.н., врач акушер-гинеколог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России. 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Т.Н. Бебнева, к.м.н., врач акушер-гинеколог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва; доцент кафедры акушерства и гинекологии. Российский университет дружбы народов Минобрнауки 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Cervicitis associated with human papillomavirus infection: choose tactics, make a prediction.
Anna Shargorodskaya, MD
Tamara Bebneva*, MD
NATIONAL MEDICAL RESEARCH CENTER OF ENDOCRINOLOGY. Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
*Russian University of Peoples' Friendship, Ministry of Education and Science, Moscow