ВПЧ-ассоциированные поражения кожи и слизистых оболочек женских половых органов. Возможности локальной терапии

Стилистика, орфография и пунктуация автора сохранены в неотредактированном виде.

Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ),– одно из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем. ВПЧ (семейство Papillomaviridae) — это безоболочечный вирус, который содержит двухцепочечную дезоксирибонуклеиновую кислоту и вызывает поражение кожи и слизистых оболочек. Клинические проявления ВПЧ-инфекции зависят от множества факторов, включая генотип вируса, генотип хозяина, тип инфицированного эпителия, состояние иммунитета и факторы питания хозяина. Первичная профилактика ВПЧ-инфекции возможна с помощью вакцинации против ВПЧ, но уровень вакцинации в ряде стран, в т. ч. в России, остается низким. В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях выделяют латентную, субклиническую и клиническую формы. Аногенитальные бородавки (АГБ) являются наиболее распространенным проявлением клинической формы ВПЧ-инфекции. АГБ — доброкачественные пролиферативные поражения кожи и слизистых, вызываемые ВПЧ 6 и 11 типов. Диагноз АГБ обычно ставят на основании клинических данных. Во время беременности возможна активная пролиферация АГБ. Цель лечения АГБ — деструкция образований. Применяются химические, цитотоксические и физические методы деструкции АГБ. Оправдано назначение местной и наружной терапии активированной глицирризиновой кислотой в качестве локального противовирусного, иммуностимулирующего препарата до и после оперативного вмешательства.

Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ),– одно из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем, выявляется, как минимум, раз в жизни у большинства сексуально активных людей¹. Наиболее высокая распространенность наблюдается у сексуально активных женщин в возрасте от 20 до 24 лет и мужчин от 25 до 29 лет². Определенную роль в распространенности ВПЧ играют социально-экономические, поведенческие и медико-гигиенические факторы. В частности, было выявлено, что спринцевание per vagina вскоре после полового акта (в основном водой) может помочь предотвратить заражение ВПЧ у работниц коммерческого секса, которые имеют несколько партнеров и, таким образом, часто подвергаются воздействию ВПЧ-инфекции с разными генотипами³.

Первичная профилактика ВПЧ-инфекции (в частности, остроконечных кондилом) возможна с помощью вакцинации против ВПЧ, но уровень вакцинации в ряде стран, в т. ч. в России и США, остается низким. При этом расходы на лечение таких больных высоки. По данным статистики, в США в первые 2 года после выявления заболевания непосредственные затраты на таких больных составляют 6737 долларов. Максимальные расходы — в первые 3 мес. после постановки диагноза выше среди пожилых людей, женщин, лиц с сопутствующими заболеваниями или психическими заболеваниями⁴.

ВПЧ (семейство Papillomaviridae) — это безоболочечный вирус, который содержит двухцепочечную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и вызывает поражение кожи и слизистой оболочки у различных позвоночных. Геном представлен 5748–8607 комплементарными па- рами оснований⁵. Геном состоит из 3 функциональных областей. Ранняя область кодирует белки, участвующие в транскрипции, репликации и манипуляции клеточной средой. Поздняя область кодирует белки капсида L1 и L2. Регуляторная область, расположенная между от- крытыми рамками считывания L1 и E6, содержит источник репликации, а также сайты связывания для вирусных и клеточных факторов транскрипции⁶. Гены E6 и E7 являются онкогенами ВПЧ, которые модулируют p53 и pdz-доменные белки и белки семейства ретинобластомы и облегчают амплификацию вируса в геном хозяина⁷.

Хроническая персистенция вирусных агентов в слизистых оболочках приводит к нарушению медиаторных взаимодействий, изменению ангиоархитектоники ткани, активации факторов роста, которые, в свою очередь, активируют процессы пролиферации клеток и ангиогенез. При нарушении медиаторных взаимодействий и клеточного ансамбля иммунный барьер слизистых оболочек и кожи становится неполноценным, что приводит к активации условно-патогенной флоры, присоединению вторичной инфекции и в конечном итоге — к усилению воспалительного процесса⁸. ВПЧ можно разделить на две категории — низкого онкогенного риска и высокого онкогенного риска. В большинстве случаев инфекция, вызываемая ВПЧ низкого риска (1, 2, 3 и 4 типов), разрешается самостоятельно вследствие адекватного иммунного ответа человека. В редких случаях инфекция персистирует и вызывает появление бородавок, доброкачественных папиллом, предраковых поражений и даже рака. ВПЧ 16 и 18 типов известны как ВПЧ высокого онкогенного риска и определены в качестве биологических канцерогенов для рака шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена, ануса и ротоглотки. В 2008 г. ВПЧ-инфекция была ассоциирована с 4,8% случаев рака, из них в 86,9% случаев это был рак шейки матки⁹. Недавнее исследование показало, что ВПЧ-инфекция вызывает около 660 тыс. случаев рака и 350 млн аногенитальных бородавок (АГБ)¹⁰.

В зависимости от проявлений ВПЧ-инфекции на гениталиях выделяют латентную, субклиническую и клиническую формы. Латентная форма ВПЧ-инфекции, несмотря на наличие ДНК вируса, не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани. Выявляется бессимптомное носительство с помощью молекулярно-биологических методов, что требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы. При данной форме специфическое лечение не требуется¹¹. Субклинические формы ВПЧ-инфекции — в большинстве случаев — с бессимптомным течением, выявляются при кольпоскопии и цитологическом или гистологическом исследовании. Большая часть плоских кондилом влагалища остается бессимптомной, но часто они могут быть причиной зуда, выделений из влагалища или мажущих выделений после полового акта¹¹].

Клиническая форма инфекции, с которой наиболее часто приходится сталкиваться врачам,– это в основном АГБ в виде остроконечных (экзофитных), папиллярных или кератотических образований, как правило, возникающих в местах, которые травмируются при половых контактах. Их появление и дальнейшие рецидивы связаны с ослаблением общего и местного иммунитета. При этом от момента заражения до появления АГБ может пройти от нескольких недель до нескольких лет¹¹. Среднее время между инфицированием и развитием АГБ составляет 11–12 мес. у мужчин и 5–6 мес. у молодых женщин. В редких случаях они могут прогрессировать до малигнизации (опухоль Бушке-Левенштейна). С каждым днем актуальность проблемы АГБ возрастает, что связывают с увеличением количества незащищенных половых актов и рождения детей от ВПЧ-инфицированных женщин¹².

Течение АГБ зависит от состояния иммунной системы. Возможны следующие варианты: постепенный рост АГБ (как размеров, так и количества); отсутствие изменений (в течение длительного времени); самостоятельное разрешение. Симптоматика клинической формы АГБ зависит от размера и места их анатомического расположения, они могут быть болезненными и/или зудящими, легко травмирующимися, вызывать диспареунию, чувство тревоги, вины, сомнения в репродуктивном потенциале и опасения в связи с возможным онкологическим риском, препятствовать нормальным родам^{12, 13}.

Диагноз АГБ обычно ставят на основании клинических данных. Для верификации диагноза могут использоваться лабораторные исследования: исследование молекулярно-биологическими методами, позволяющими идентифицировать генотип ВПЧ; цитологическое и морфологическое исследования¹⁴. Применение раствора уксусной кислоты может выявить участки субклинической ВПЧ-инфекции, но этот метод неспецифичен и не рекомендуется при рутинной оценке наружных АГБ¹⁵. Дифференциальная диагностика проводится с другими доброкачественными заболеваниями, инфекциями, себорейным кератозом, а также предраковыми заболеваниями (например, интраэпителиальной неоплазией вульвы) и раком¹³.

Целями лечения больных с АГБ& являются деструкция образований, улучшение качества жизни пациенток. Для этого применяют различные воздействия, вызывающие коагуляцию белка¹⁶. Методы деструкции АГБ следующие: химические, цитотоксические, физические (электрокоагуляция, лазерная деструкция, криодеструкция, радиохирургическая деструкция), хирургические¹⁴. В настоящее время эффективность методов лечения больных с АГБ, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60–80%¹⁷. Рецидивы в 25–50% наблюдений отмечаются в течение первых месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса¹⁸. Согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных АГБ», при рецидивирующем течении заболевания может быть рекомендовано применение системных иммуномодулирующих средств, в частности интерферонов¹⁴.

Определенную трудность представляет лечение АГБ во время беременности. В этот период возможна активная пролиферация АГБ. Лечение беременных осуществляется в сроке до 36 нед. с использованием криодеструкции или электрокоагуляции при участии акушеров-гинекологов. Датское ретроспективное исследование показало, что младенцы, родившиеся у женщин с внешними АГБ во время беременности, имели более чем 200-кратный риск респираторного папилломатоза¹⁹. В Российской Федерации при обширных генитальных кондиломах, согласно приказу МЗ РФ № 572н от 01.11.2012 г., показано оперативное родоразрешение.

С учетом того, что иммуномодулирующие препараты системного действия противопоказаны во время беременности и лактации или имеют ограничения к использованию во время I триместра беременности, особое внимание привлекают противовирусные препараты с иммуностимулирующим действием для местного и наружного применения. Широкое применение нашел лечебно-профилактический Спрей 0,1% Эпиген Интим («Хемигруп Франс С. А.», Франция), разрешенный к применению во время всего периода беременности и грудного вскармливания. Только Спрей Эпиген Интим содержит активированную глицирризиновую кислоту (ГК), получаемую путем экстракции из корня солодки. На первом этапе производства получают высококонцентрированную ГК путем экстракции из корня солодки, далее с применением наукоёмких технологий молекулу ГК активируют, увеличивая тем самым ее активность на 41%. Активированная ГК обладает комплексным действием: противовирусным, противовоспалительным, иммуностимулирующим, противозудным и регенерирующим. Активированная ГК индуцирует выработку собственных интерферонов.

Применение активированной ГК при вирусной инвазии приводит к нормализации локального соотношения цитокинов Th1 и Th2 типов: уровни ключевых провос- палительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) –1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли a и интерферона-g снижаются до контрольных значений, уровни противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 повышаются, что доказывает выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты препарата. Одновременно выявлено нормализующее влияние ГК на систему матриксных меаллопротеиназ и их ингибиторов со снижением патологического литического потенциала инфекционных агентов^{8, 20}. Кроме того, иммуностимулирующий эффект проявляется повышением числа и активности Т-лимфоцитов, уменьшением концентрации иммуноглобулина G и увеличением концентрации иммуноглобулинов А и М.

Помимо иммуностимулирующего эффекта активированная ГК обладает противовирусным действием на разные типы ДНК- и РНК-вирусов in vitro и in vivo (Varicella Zoster; вирус простого герпеса типа 1 и 2; цитомегаловирус, различные типы ВПЧ, в т. ч. онкогенные). Механизм противовирусного действия препарата заключается в избирательном дозозависимом ингибировании системы фосфокиназ вирусов, что способствует подавлению фосфорилирования клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных клетках. Это в конечном счете приводит к нарушению репликации вируса¹⁶. Кроме того, действующее вещество Спрея Эпиген Интим вызывает выход вириона из капсида, препятствуя проникновению вирусов в здоровые клетки и защищая их тем самым от инфицирования. Концентрация действующего вещества в препарате нетоксична для нормально функционирующих клеток.

Все эти свойства препарата позволяют охарактеризовать лечение ВПЧ-инфекции гениталий с применением Спрея Эпиген Интим как патогенетически обоснованное. Спрей Эпиген Интим при ВПЧ-инфекции возможно применять и как самостоятельное лечение, и в составе комплексной терапии. При АГБ препарат рекомендуется применять: до удаления кондилом — 3 р./сут в течение всего периода этиотропной терапии; на фоне деструкции — 5 р./сут в течение 10 дней и больше до полного заживления; для профилактики ближайших рецидивов — 3 р./сут в течение 1 мес. При отсутствии у пациентки клинических (морфологических) проявлений ВПЧ-инфекции, которая выявлена в тесте с применением полимеразной цепной реакции, Спрей Эпиген Интим можно применять как самостоятельное местное противовирусное лечение¹⁶. Спрей Эпиген Интим удобен в использовании. Для местного лечения используется входящая в комплект вагинальная насадка, которая позволяет глубоко ввести действующее вещество и способствует равномерному орошению влагалища и шейки матки. Для наружного применения используется обычная насадка для орошения наружных половых органов. Спрей Эпиген Интим может применяться и интрауретрально, что так- же удобно при одновременном лечении обоих половых партнеров.

При исследовании эффективности Спрея Эпиген Интим у пациенток с АГБ было отмечено купирование симптомов дискомфорта, зуда и жжения на 4–7-й день от начала применения препарата. При этом происходило уменьшение экзофитных образований или даже элиминация АГБ. После лазеродеструкции у пациенток на фоне применения активированной ГК отмечались ускорение процессов эпителизации зон обработки на 3–5-й день и полная эпителизация на 14-й день, уменьшение выраженности боли, отека ткани и гиперемии, воспаления и кровоточивости^{20, 21}. В отсутствие применения Спрея Эпиген Интим после деструкции у пациенток отмечалось существенное снижение работоспособности, что было связано с выраженностью у них болевого синдрома. Отмечены хорошая переносимость Спрея независимо от распространенности и выраженности симптомов заболевания²⁰.

При анализе иммунограммы через 1 мес. после окончания комбинированного лечения было выявлено, что у 45% пациенток обнаружена нормализация показателя CD4/ CD8, преимущественно за счет увеличения содержания CD4+, который достигал средних значений нормальных величин. При анализе изменений в интерфероновом статусе выявлено, что показатели у большинства пациенток либо нормализовались, либо приближались к нормативным показателям. Содержание интерферона-g приходило к сред- ним показателям нормы у 55% пациенток. Каких-либо аллергических реакций и побочных эффектов при назначении Спрея Эпиген Интим не отмечено²¹.

Литература

• Park I. U., Introcaso C., Dunne E. F. Human papillomavirus and genital warts: A review of the evidence for the 2015 centers for disease control and prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines. Clin. Infect. Dis. 2015;61:849–855.
• Trottier H., Franco E. L. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006;24 (suppl 1):1–15.
• Bui T. C., Scheurer M. E., Pham V. T. et al. Intravaginal practices and genital human papillomavirus infection among female sex workers in Cambodia. J. Med. Virol. 2018. doi: 10.1002/jmv.25268.
• Dahlstrom K. R., Fu S., Chan W. et al. Medical care costs associated with genital warts for commercially insured US patients. Pharmacoeconomics. 2018. doi: 10.1007/ s40273–018–0691–9.
• Van Doorslaer K., Chen Z., Bernard H. U. ICTV Virus Taxonomy Profile: Papillomaviridae. J. Gen. Virol. 2018. doi: 10.1099/jgv.0.001105.
• Van Doorslaer K. Evolution of the Papillomaviridae. Virology. 2013;445:11–20.
• Doorbar J., Quint W., Banks L. et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine. 2012;30:55–70.
• Шуршалина А.В. Эффективное применение глицирризиновой кислоты при вирусных инфекциях половых органов. Эффективная фармакотерапия. 2009;16:28–33. [Shurshalina A. V. Effective using of glycyrrhizic acid in viral infections of the genital organs. Effective pharmacotherapy. 2009;16:28–33 (in Russ.)].
• Forman D., Martel C. D., Lacey C. J. et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine. 2012;30:12–23.
• Denny L. Epidemiology and burden of disease associated with HPV infection. Curr. Obstet Gynecol Rep. 2016;5:189–195.
• Аполихина И. А., Салех Ю. В. Современные возможности в лечении остроконечных кондилом. Акушерство и гинекология. 2011;5(34–136. [Apolikhina I.A., Salekh Yu.V. Current possibilities in the treatment of pointed condylomas. Obstatrics and gynecology. 2016;5:134–136 (in Russ.)].
• Зароченцева Н. В., Ефанов А. А. Бочарова А. И. и др. Клиническое наблюдение: беременность, инфекция вирусом папилломы человека и гигантские кондиломы Бушке-Левенштайна. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(4):62–67. [Zarochentseva N.V., Efanov N. V., Bocharova I. I. Pregnancy, human papillomavirus infection and giant condylomas of Buschke — Löwenstein: A clinical case. Russian bulletin of obstetrician-gynecologist. 2017; 17(4): 62–67 (in Russ.)].
• Karnes J. B., Usatine R. P. Management of external genital warts. Am Fam Physician. 2014;90(5):312–318.
• Перламутров Ю. Н., Рахматулина М. Р., Соколовский Е. В., Чернова Н. И. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных аногенитальными (венерическими) бородавками. М., 2013. 12 с. [Perlamutrov Yu.N., Rakhmatulina M. R., Sokolovskii E. V., Chernova N. I. Federal clinical recommendations on conducting of patients with anogenital (venereal) warts. M., 2013. 12 p. (in Russ.)].
• Mayeaux E. J. Jr., Dunton C. Modern management of external genital warts. J. Low Genit. Tract. Dis. 2008;12(3):185–192.
• Вишневский Л. С., Фрадков Г. Ф., Согрина И. В. и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2005;5:50–53. [Vishnevsky L.S., Fradkov G. F., Sogrina I. V. et al. Evaluation of effectiveness of epigen in the combined treatment of papillomavirus infection of the cervix uteri in women of reproductive age. Obstetrics and Gynology. 2005;5:50–53 (in Russ.)].
• Allen A. L., Siegfried E. S. Whats new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr. 2000;12:365–369.
• Зароченцева Н. В., Белая Ю. М. Современный взгляд на остроконечные кондиломы. Возможности лечения и профилактики. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(1):109–112. [Zarochentseva N.V., Belaya Yu.M. Present views on genital warts possibilities for treatment and prevention. Russian bulletin of obstetrician-gynecologist. 2017;17(1): 109–112 (in Russ.)].
• Silverberg M. J., Thorsen P., Lindeberg H., Grant L. A., Shah K. V. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol. 2003;101(4):645–652.
• Аверьянова М. Г. Комплексное лечение остроконечных кондилом. Акушерство и гинекология. 2010;6:140–141. [Averyanova M. G. Complex treatment for pointed condylomas. Obstetrics and gynecology. 2010;6:140–141 (in Russ.)].
• Прилепская В. П., Сухих Г. Т., Роговская С. И. и др. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин. Акушерство и гинекология. 2007;3:72–74. [Prilepskaya V.N., Sukhikh G. T., Rogovskaya S. I. et al. Optimisation of treatment for papillomavirus infections of the female genitals. Obstetrics and gynecology. 2007;3:72–74 (in Russ.)].